Suolen seinämässä on makrofageja, puolustussoluja, joiden pitäisi siivota taudinaiheuttajia ja rauhoittua sen jälkeen. Osalla ihmisistä yksi DNA-kirjain kaukana ETS2-geenistä saa ne käymään ylikierroksilla. Tulehduksellisen suolistosairauden taustalla oleva löydös julkaistiin aiemmin laboratoriokokeiden perusteella. Nyt Google DeepMindin uusi malli päätyi pelkästä DNA-sekvenssistä samaan tulokseen ja osoitti, mikä kirjain on syyllinen.
DeepMind julkaisi 11. marraskuuta AlphaGenome 2 -mallin. Se ennustaa, miten perimän muunnokset muuttavat geenien toimintaa tietyssä solutyypissä. Edeltäjä pystyi samaan vain kudosten tasolla.
Smoothie vai hedelmäkori
Kudosnäyte on kuin smoothie. Kun verestä tai suolesta mitataan geenien aktiivisuutta, tuloksena on keskiarvo kymmenistä solutyypeistä. Jos geenimuunnos vaikuttaa vain yhteen harvinaiseen immuunisolutyyppiin, sen vaikutus hukkuu helposti muiden solujen sekaan.
Yksisolumittaukset tuovat hedelmäkorin takaisin: jokainen solu mitataan erikseen. AlphaGenome 2 on koulutettu yli 107 miljoonalla tällaisella yksisoluprofiililla 68 kudoksesta. Malli lukee kerralla miljoonan emäsparin mittaisen DNA-pätkän ja ennustaa, miten sekvenssi ja sen muunnokset vaikuttavat geenien ilmentymiseen, kromatiinin avautumiseen, histonimuokkauksiin ja DNA:n metylaatioon valitussa solutyypissä.
Rakenne muuttui olennaisesti. Alkuperäinen AlphaGenome ennusti kaikki kudokset rinnakkain, mikä DeepMindin mukaan levitti mallin kapasiteetin ohueksi. Siksi lähisukuisten solutyyppien hienovaraiset erot jäivät helposti näkemättä. Uusi malli laskee yhden tilan kerrallaan, ja tutkittava solutyyppi annetaan sille syötteenä jokaisessa vaiheessa.
DeepMind testasi mallia TenK10K-aineistolla, joka kattaa 28 veren immuunisolutyyppiä. AlphaGenome 2 tunnisti 30 prosenttia kausaalisista varianteista eli niistä muunnoksista, jotka todella muuttavat geenin toimintaa. Yksisoluaineistolla hienosäädetty alkuperäinen AlphaGenome ja muut erikoistuneet työkalut löysivät 16 prosenttia. Kun tarkasteltiin, nostaako vai laskeeko muunnos geenin aktiivisuutta, uusi malli osui oikeaan 43 prosentissa tapauksista ja vertailukohdat 23 prosentissa.
Luvut ovat DeepMindin omia. Blogikirjoituksen yhteydessä julkaistiin tutkimusraportti PDF-tiedostona, mutta siinä ei kerrota, onko työ vertaisarvioitu tai lähetetty tiedelehteen. Ulkopuoliset tutkijat eivät siis ole vielä tarkistaneet tuloksia.
Käytännössä merkittävin uudistus voi olla solukooderi. Tutkija voi syöttää malliin oman yksisolukokeensa tuloksen, ja malli ennustaa muunnosten vaikutukset juuri niissä soluissa ilman uudelleenkoulutusta. DeepMindin mukaan muutama kymmenen solua voi riittää. Testissä malli sai mRNA-rokotetutkimuksen aineiston, jota se ei ollut nähnyt. Se erotti rokotteen aktivoimat T-solut lepäävistä ja näytti, että vakavaan koronatautiin liitetty variantti häiritsee geenien toimintaa voimakkaammin aktivoituneissa soluissa.
“AlphaGenome 2:ssa jännittävää on se, miten se sopeutuu suoraan uuteen yksisoludataan ilman uudelleenkoulutusta ja ennustaa, miten DNA-variantit toimivat uusissa mitatuissa solutiloissa jo pienestäkin solunäytteestä.”
Assosiaatiosta lääkekohteeseen
Genominlaajuiset assosiaatiotutkimukset eli GWAS-tutkimukset ovat löytäneet tuhansia perimän kohtia, jotka liittyvät esimerkiksi tyypin 2 diabetekseen tai pituuteen. Ongelma on, että löydös osoittaa yleensä alueen, jossa on kymmeniä muunnoksia. Niistä vain yksi tai kaksi vaikuttaa oikeasti, ja vaikutus voi näkyä vain yhdessä solutyypissä. Lääkekehittäjä tarvitsee tiedon kaikista kolmesta: muunnoksesta, geenistä ja solusta.
Brittiläisen Genomics Limitedin toimitusjohtaja Peter Donnelly kuvaa ongelmaa DeepMindin tiedotteessa (alkukieli englanti): ”Ihmisgenetiikka on yksi lääkekehityksen tehokkaimmista työkaluista. GWAS on sen ytimessä, mutta assosiaatiosignaalista on vaikea edetä siihen, mitä lääkekehitysohjelma tarvitsee.” Yhtiö aikoo liittää mallin Mystra-alustaansa.
Potilaalle tämä tarkoittaa ennen kaikkea nopeampaa matkaa löydöksestä hoitoon. Jos malli osaa karsia ehdokkaat kymmenistä muutamaan, laboratoriossa testataan vähemmän vääriä johtolankoja ja lääkekehitys saa tarkemman kohteen. Diagnostiikkaan malli ei kuitenkaan sovi: DeepMind korostaa, että mallit on tarkoitettu vain tutkimuskäyttöön eikä niitä ole validoitu tai hyväksytty kliiniseen tai diagnostiseen käyttöön.
Kuka mallia voi käyttää?
AlphaGenome 2 on heti saatavilla ei-kaupalliseen tutkimukseen AlphaGenome-rajapinnan kautta, ja mukana tulee Colab-opetusmateriaaleja. Kaupallinen käyttö on toistaiseksi rajattu yksityiseen esiversioon. Avoimia mallipainoja ei ole julkaistu. DeepMind kerää 30. marraskuuta asti hakemuksia tutkimushankkeista, jotka voivat saada lisäkiintiötä ja krediittejä.
Sanasto
Emäspari
DNA:n pienin rakenneyksikkö, eräänlainen yksittäinen kirjain perimän tekstissä. Ihmisen perimässä on noin kolme miljardia emäsparia.
Kromatiinin avautuminen
Solussa DNA on kiertynyt tiukoiksi kerältä. Geeniä voidaan lukea vain, kun sitä ympäröivä kohta on auki, joten avautuminen kertoo, mitkä geenit ovat käytettävissä.
Histonimuokkaukset ja DNA:n metylaatio
DNA:han ja sitä kannatteleviin proteiineihin kiinnittyviä kemiallisia merkintöjä, jotka kytkevät geenejä päälle tai pois muuttamatta itse DNA-sekvenssiä.
Mitä suomalainen geenitutkimus voisi tehdä mallilla
Juttuun ei saatu kotimaisen genetiikan asiantuntijan kommenttia julkaisuun mennessä. DeepMindin julkaisussa ei mainita FinnGeniä, biopankkeja eikä Suomea.
Käyttökohteita on silti helppo hahmottaa. FinnGen-tutkimus on yhdistänyt noin puolen miljoonan suomalaisen geenitiedot terveysrekistereihin ja tuottanut pitkän listan tautiyhteyksiä. Osa niistä johtuu muunnoksista, jotka ovat suomalaisilla huomattavasti yleisempiä kuin muualla. Tällaisten löydösten jatkotutkimus pysähtyy usein juuri siihen kohtaan, jota AlphaGenome 2 yrittää ratkaista: kertoa, mikä alueen muunnoksista on syyllinen ja missä solussa se vaikuttaa.
Rajoitus kannattaa tiedostaa. Malli ennustaa DNA-sekvenssin vaikutusta, mutta sen koulutusdata ja vertailuaineistot eivät välttämättä edusta suomalaista perimää. Harvinaisempien, suomalaisille tyypillisten muunnosten kohdalla ennusteita on syytä verrata omiin mittauksiin. Solukooderin ansiosta kotimainen ryhmä voi tehdä juuri niin: syöttää malliin oman yksisolukokeensa ja katsoa, kestävätkö ennusteet.
Mallin lopullinen arvo ratkeaa vasta, kun riippumattomat ryhmät ovat toistaneet DeepMindin vertailun omilla aineistoillaan. Ei-kaupallinen rajapinta mahdollistaa sen jo nyt, ja ensimmäiset vertaisarvioidut tulokset voivat tulla juuri biopankkien suunnalta.
Viikoittainen uutiskirje
Tule firmasi fiksuimmaksi AI-osaajaksi
Yksi uutiskirje kerrallaan. Kokoamme viikon tärkeimmät tekoälyuutiset suomeksi ja kerromme, mitä ne tarkoittavat sinun työsi kannalta. Luet sen kahvitauolla.
