Tekoäly suunnitteli lääkeaihiot – miljoona on jo testattu

Proteiinisuunnittelu siirtyy ennustamisesta suunnitteluun

Tekoälyn rooli biologiassa on tähän asti painottunut ennustamiseen. AlphaFoldin kaltaiset mallit laskevat, miltä olemassa oleva proteiini näyttää kolmiulotteisesti. NVIDIAn tutkimusryhmän Proteina-Complexa kääntää asetelman toisin päin: se suunnittelee kokonaan uusia proteiineja, jotka tarttuvat haluttuun kohteeseen.

Malli tuottaa niin sanottuja sitojia, eli proteiineja jotka on rakennettu kiinnittymään tiukasti johonkin sairauteen liittyvään molekyyliin. Tällainen sitoja voi toimia lääkeaihion runkona: se tunnistaa kohteensa ja tarttuu siihen, jolloin sitä voidaan käyttää vaikkapa taudin mekanismin estämiseen.

Mitä rakennepohjainen suunnittelu tarkoittaa

Rakennepohjainen suunnittelu lähtee kohdemolekyylin kolmiulotteisesta pinnasta. Malli tarkastelee, missä ja miten sitojan pitäisi tarttua, ja rakentaa proteiinin sen mukaan. Ero pelkkään ennustamiseen on olennainen. Ennustava malli kertoo, miltä valmis proteiini näyttää, kun taas suunnitteleva malli tuottaa uuden proteiinin ratkaisuksi tiettyyn ongelmaan.

Proteina-Complexa tekee tämän yhtä aikaa kahdella tasolla. Se muodostaa proteiinin selkärangan geometrian ja aminohappojärjestyksen samassa prosessissa, ei erillisinä vaiheina. NVIDIAn mukaan tämä pitää proteiinin kemian ja kolmiulotteisen muodon tiiviisti kytkettyinä, mikä on aiemmissa työnkuluissa ollut hankalaa.

Päättelyä suunnittelun aikana

Mallia kutsutaan päättelymalliksi, koska se ei tuota vastausta yhdellä vedolla. Se arvioi keskeneräisiä ehdotuksia suunnittelun aikana ja käyttää hakualgoritmeja, kuten beam searchia ja best-of-N-menetelmää. Käytännössä malli panostaa enemmän laskentatehoa vaikeisiin kohteisiin ja etenee kevyemmin helpoissa. Pohjana on yli miljoona kuratoitua rakennetta muun muassa Protein Data Bankista ja AlphaFoldin tietokannasta.

Miljoona sidosta, yli 130 kohdetta

Kiinnostavinta on validoinnin mittakaava. Noin miljoona suunniteltua sitojaa testattiin kokeellisesti yli 130 proteiinikohdetta vastaan monikanavaisella faaginäyttömenetelmällä. Kyseessä ei ole pelkkä simulaatio vaan laboratoriossa mitattu tulos.

Toimivia sitojia löytyi syöpä-, immunologia- ja neurologia-alueiden kohteille, ja osalle mitattiin piko- ja nanomolaarisia sitoutumisvahvuuksia, eli erittäin tiukkaa tarttumista. Malli pärjäsi myös hankalilla, poolisilla pinnoilla kuten hiilihydraateilla, joilla luonnon omat sitojaproteiinit ovat perinteisesti olleet vahvoilla.

Mitä tämä muuttaa lääkekehityksessä

Perinteisesti uuden lääkeaihion löytäminen vaatii valtavan määrän kokeilua ja usein vuosien työn. Jos tekoäly pystyy tuottamaan toimivia sitojia kymmenille kohteille kerralla, etsinnän alkuvaihe nopeutuu ja halpenee. Potilaalle tämä voi näkyä pidemmällä aikavälillä siinä, että vaikeisiin kohteisiin, joille ei ole aiemmin löytynyt lääkettä, saadaan uusia aihioita tutkittavaksi.

Maltti kannattaa silti pitää. Laboratoriossa mitattu sitoutuminen on eri asia kuin valmis, turvallinen ja tehokas lääke. Sitojan löytäminen on lääkekehityksen alkupää, ja sen jälkeen edessä ovat vielä prekliiniset ja kliiniset vaiheet. Tulos kertoo, että tekoälyä hyödyntävä lääkekehitys on siirtymässä ennustamisesta konkreettiseen suunnitteluun, mutta matka apteekin hyllylle on yhä pitkä.